Город Осиповичи, который являлся важным железнодорожным узлом и центром дислокации крупного воинского соединения — 210-й моторизованной дивизии (хорошо проявившей себя в боях за Могилев в июле 1941 года) — стал одной из важных целей для вражеской авиации. Первая бомбардировка здесь прошла в ночь с 22 на 23 июня 1941 года, а 30 июня город был занят частями вермахта.
 
Уже с первых дней оккупации группа партийных и советских работников, во главе с председателем исполкома районного Совета депутатов трудящихся Николаем Филипповичем Королевым приступила к организации народного сопротивления на территории района.
 
Первое время база партизанской группы Н.Ф. Королева размещалась в лесах под Дубровским разъездом и Яновкой, потом была перенесена в урочище Рассоха, где со временем превратилась в партизанскую базу с оборудованным аэродромом. 
 
К началу 1942 года в северной части района уже существовало10 партизанских групп.
 
В июле 1941 года среди рабочих-железнодорожников начало действовать партийно-комсомольское подполье. Основателем, а затем руководителем первой подпольной партийно-комсомольской группы (18 человек) был машинист паровозного депо Марк Севастьянович Шведов. 
 
В конце марта 1942 года на базе групп  Королева, Дмитрия Борисовича  Шрейна и Григория Васильевича Пыжова оформился партизанский отряд № 210 имени И. В. Сталина. Его командиром стал Н. Ф. Королев, начальником штаба — Степан Сергеевич Сумченко, комиссаром — Рувим Хаимович Голант. Отряд насчитывал вначале 48 человек, но вскоре вырос до 176 человек.    
 
В сентябре1942 года в Осиповичский район прибыла конная группа Алексея Канидьевича Флегонтова. Кавалеристы оказали большую помощь партизанскому отряду № 210 оружием, боеприпасами, литературой, провели большую политико-воспитательную работу среди населения.
 
22 сентября 1942 года был создан Осиповичский подпольный РК КП(б) Белоруссии.Секретарем его стал Р. X. Голант.
 
Чтобы активизировать борьбу молодежи с немецко-фашистскими  захватчиками, осенью 1942 года был  создан подпольный РК ЛКСМБ. Секретарем райкома избрали Ивана Гнедько.
 
По решению бюро РК КП(б)Б был налажен выпуск подпольной многотиражной газеты «За Советскую Родину». Первый ее номер вышел в День Красной Армии 23 февраля 1943 года. Редактором газеты был коммунист Павел Васильевич Трацевский.
 
Командование отряда № 210 в январе 1943 года организационно оформило и взяло под свое руководство партизанские отряды № 211 имени К. К. Рокоссовского, № 212 (впоследствии имени С. С. Сумченко), 213-й «За Советскую Беларусь». Из этой группы отрядов в феврале 1943 года была образована 1-я Осиповичская партизанская бригада.
 
В июле 1943 года бригада была преобразована в Осиповичскую военно-оперативную группу (ВОГ). Командиром нового соединения народных мстителей стал Н. Ф. Королев. Параллельно на базе инициативных групп 1-й Осиповичской бригады организовались отряды: 214-й имени М. И. Калинина, 215-й, несколько позже — в августе 1943 года — в лесах на юге района организован отряд № 216 имени П. К. Пономаренко. Эти три отрядабыли подчинены Осиповичской ВОГ.
 
Осиповичские партизаны приняли самое деятельное участие в «рельсовой войне». В результате операции, проведенной с 3 по 4 августа 1943 года на железной дороге Минск — Бобруйск, бойцами отряда № 210 перебито 456 рельсов, отряда № 211 — 227 рельсов, отряда № 213 — 75 рельсов, отряда № 214 — 100 рельсов и отряда № 215 — 179 рельсов; разрушена станция Осиповичи-2, вырезано 2 километра линии связи.
 
Геройски сражался с немецко-фашистскими захватчиками комсомолец Борис Михайлович Дмитриев, партизан-подрывник  отряда № 211. В январе 1943 года при отходе отряда с места стоянки Дмитриев так грамотно заминировал лагерь, что каратели понесли чувствительные потери в живой силе. В мае этого же года Борис Дмитриев и Афанасий Черепко, проявив исключительную изобретательность и смелость, взорвали железнодорожный мост через реку Синюю и пустили под откос эшелон с солдатами противника. Борис Дмитриев подготовил 14 партизан-подрывников. 
 
23 февраля 1944 года на опорный пункт партизан — деревню Каменичи напал карательный отряд нацистов. Небольшая группа народных мстителей, в которой был Борис Дмитриев, вступила в неравный бой. Будучи раненным, он сражался до последнего патрона. А когда его пытались захватить, подорвал себя гранатой. 15 августа 1944 года Б. М. Дмитриеву посмертно присвоено звание Героя Советского Союза. Его именем названы в Осиповичах улица и средняя школа № 1.
 
Подпольщик Федор Андреевич Крылович совершил самую крупную железнодорожную диверсию Второй мировой войны.
В ночь на 30 июля 1943 года он заминировал состав с горючим, который находился среди других составов в одном из парков станции Осиповичи. В результате подрывов цистерн и возгорания разлившегося топлива, были уничтожены 5 эшелонов. Общий урон вражеским перевозкам составил 63 вагона со снарядами, авиабомбами, бронетехникой, 23 цистерны с бензином, 8 цистерн с автомаслом, 15 вагонов продовольствия, 5 паровозов, угольный склад, станционные сооружения.
 
Ф. А. Крылович за свой подвиг был награжден орденом Ленина. Его именем в городе названа улица.
За успешное руководство боевыми операциями партизанского соединения Н. Ф. Королеву 16 сентября 1943 года было присвоено воинское звание генерал-майора, а за исключительные заслуги в развитии партизанского движения в районе, умелое руководство партизанской бригадой, личный героизм и отвагу и боевых операциях «Рельсовой войны» Указом Президиума Верховного Совета СССР от 1 января 1944 года он удостоен звания Героя Советского Союза. Именем Н. Ф. Королева названа в Осиповичах одна из центральных улиц.
В ночь на 20 июня 1944 года партизаны начали третий этап «Рельсовой войны». Железные дороги Осиповичи — Бобруйск, Осиповичи Могилев, Осиповичи — Слуцк были парализованы. А 24 июня, в соответствии с планом «Багратион», началось мощное наступление войск 1-го Белорусского фронта.
 
Вечером 27 июня передовой отряд 69-й стрелковой дивизии при поддержке самоходной артиллерии прорвал оборону гитлеровцев на юго-восточной окраине Осиповичей. Первым ворвался в город экипаж самоходного орудия сержанта Федора Диденко.
 
Овладению Осиповичами во многом способствовал 1-й гвардейский Донской танковый корпус генерал-майора, который 27 июня обошел Бобруйск с северо-запада и перерезал пути отступления вражескому гарнизону.
 
В течение 28 июня город был полностью очищен от оккупантов. А в 23 часа в Москве успехи 1-го Белорусского фронта были отмечены 20-ю артиллерийскими залпами из 224 орудий.
 
Но уже на следующий день за Осиповичи вновь разгорелись жестокие бои с противником, вырвавшимся из бобруйского «котла» в направлении Минска. Советские войска заняли оборону на восточной окраине города и стойко сдерживали натиск вражеской пехоты, поддержанный артиллерией и танками. В ходе боя немецкая артиллерия накрыла огнем штаб 69-й стрелковой дивизии. Среди погибших был и начальник оперативного отделения майор Иван Ипатович Гармашев. По ходатайству ветеранов дивизии в 1975 году его именем названа в Осиповичах бывшая улица Колхозная.
 
Между мостами железной и шоссейной дорог через реку Синюю, в орудийном расчете батареи гвардейского зенитно-артиллерийского полка сражался с фашистами телефонист ефрейтор Михаил Романович Абросимов. На позицию зенитчиков кинулось до 300 гитлеровцев. Бойцы отбили несколько атак. Абросимов поднял бойцов в контратаку. Враг отступил, оставив на поле боя 38 убитых, более 70 солдат противника было взято в плен. В этой схватке Абросимов геройски погиб. За отвагу, мужество и храбрость М. Р. Абросимову посмертно присвоено звание Героя Советского Союза. Его именем в Осиповичах названа улица. Приказом Министра обороны СССР имя героя навечно занесено в списки личного состава батареи зенитно-артиллерийского полка, в рядах которого он сражался.
 
В период ликвидации «Бобруйского котла» тяжелые и кровопролитные бои проходили у поселка Елизово. За несколько дней в боях было уничтожено несколько тысяч гитлеровцев, сбито 17 самолетов. За бои под Елизово 6 военнослужащим присвоено звание Героям Советского Союза.
 
Большие потери понесли фашисты у местечка Лапичи, где танковая дивизия немцев пыталась пробить «коридор» для отступающих из Бобруйска вражеских частей. Здесь за 4 дня боевых действий было уничтожено более 30 танков и самоходных орудий. За Лапичский бой трем противотанкистам присвоено звание Героям Советского Союза, а 148 военнослужащих награждены орденами и медалями.
 
Всего за освобождение Осипович и Осиповичского района звания Героя Советского Союза было удостоено 12 воинов-освободителей.
 
Подпольный РК КП(б)Б, подведя итоги боевых действий партизан и подпольщиков, рапортовал: за время оккупации партизаны и подпольщики нашего района пустили под откос 371 вражеский эшелон, разбили и повредили 339 паровозов, 2.190 вагонов, 463 платформы, 143 цистерны, уничтожили и вывели из строя 274 автомашины, 17 танков, 10 бронемашин, 119 паровозов и сожгли 2.235 тонн горючего. Патриоты разгромили 13 гарнизонов и истребили 15.000 гитлеровцев, разрушили 17 километров железнодорожного пути, перебили 5.306 рельсов, взорвали 253 моста на шоссейных и грунтовых дорогах, 21 железнодорожный мост, вырезали 68 километров телефонно-телеграфной связи».
 
Нацистские оккупанты хозяйничали в Осиповичах 1.093 дня. Они уничтожили все промышленные предприятия, многие общественные здания и большую часть жилых домов. Отступая, вывели из строя станцию, железнодорожные парки, взорвали водонапорную башню, путепровод, мосты через реку Синюю. Хозяйству города был причинен огромный материальный ущерб.Общие потери населения города и района за период Великой Отечественной войны — свыше 11 500 человек.